ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രി സിംപിൾ അല്ല; പക്ഷെ, പവർഫുൾ ആണ്

ഈ വര്‍ഷത്തെ രസതന്ത്രത്തിനുള്ള നൊബേല്‍ പുരസ്‌കാരം കെ ബാരി ഷാര്‍പ്ലെസ് (K Barry Sharpless), മോര്‍ട്ടന്‍ മെല്‍ഡല്‍ (Morten Meldal), കരോലിന്‍ ആര്‍ ബെര്‍ട്ടോസി (Carolyn R Bertozzi) എന്നിവര്‍ക്കാണ് ലഭിച്ചത്. ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രി എന്നറിയപ്പെടുന്ന വളരെ സ്മാര്‍ട്ട് ആയ രാസമാറ്റം സംബന്ധിച്ച ഗവേഷണങ്ങള്‍ക്ക് ആണ് ആദ്യത്തെ രണ്ടു പേര്‍ അവാര്‍ഡിന് അര്‍ഹര്‍ ആയതെങ്കില്‍ അതേ രാസമാറ്റം ചെറിയ മാറ്റങ്ങളോടെ ജൈവ കോശങ്ങളില്‍ വിജയകരമായി പരീക്ഷിച്ചത് ആണ് ബെര്‍ട്ടോസിയുടെ സംഭാവന.

ഷാര്‍പ്ലെസിനു ലഭിക്കുന്ന രണ്ടാമത്തെ രസതന്ത്ര നൊബേല്‍ സമ്മാനമാണ് ഇത്തവണത്തേത്. ആദ്യമായി നൊബേല്‍ ലഭിച്ച 2001-ല്‍ തന്നെ രാസമാറ്റങ്ങള്‍ കാര്യക്ഷമവും ലളിതവും ആക്കേണ്ട ആവശ്യകതയെ കുറിച്ച് അദ്ദേഹം സംസാരിച്ചിരുന്നു. പ്രകൃതിദത്തമായ തന്മാത്രകള്‍ക്കു സമാനമായ വലിയ രാസതന്മാത്രകള്‍ ലാബുകളില്‍ നിര്‍മിക്കുന്ന ഗവേഷണം കാര്യമായി നടക്കുന്ന സമയമായിരുന്നു അത്. പക്ഷെ ഈ രാസപ്രക്രിയകളില്‍ ഭൂരിഭാഗവും വളരെ ബുദ്ധിമുട്ട് നിറഞ്ഞതും ധാരാളം ഉപോല്പന്നങ്ങള്‍ കൂടി ഉണ്ടാക്കുന്നതും ആയിരുന്നു. ഈ പ്രക്രിയയ്ക്ക് പകരം കാര്യശേഷി കൂടിയ, ഉപോല്പന്നങ്ങള്‍ കുറഞ്ഞ രാസപ്രവര്‍ത്തനങ്ങള്‍ കണ്ടുപിടിക്കാന്‍ ശാസ്ത്രജ്ഞര്‍ ശ്രമിക്കണം എന്നായിരുന്നു ഷാര്‍പ്ലെസിന്റെ അഭിപ്രായം.

പുതിയ വലിയ തന്മാത്രകള്‍ ഉണ്ടാക്കുമ്പോള്‍ ഉള്ള ഏറ്റവും വലിയ വെല്ലുവിളി രണ്ട് കാര്‍ബണ്‍ ആറ്റങ്ങളെ തമ്മില്‍ ചേര്‍ക്കുക എന്നതാണ്. ഈ പ്രക്രിയ ജീവകോശങ്ങളില്‍ വളരെ സ്വാഭാവികമായി നടക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും ലാബില്‍ ഇത് പുനരാവിഷ്‌കരിക്കുക എന്നത് വര്‍ഷങ്ങളായി ശാസ്ത്രജ്ഞരെ അലട്ടുന്ന പ്രശ്‌നം ആണ്. കാര്‍ബണ്‍ ആറ്റങ്ങള്‍ക്ക് പരസ്പരം യോജിക്കാനുള്ള ഒരു സ്വാഭാവിക പ്രേരണ ഇല്ലാത്തത് കൊണ്ട് തന്നെ പലപ്പോഴും ഈ ആറ്റങ്ങളെ രാസമാറ്റങ്ങള്‍ക്ക് മുന്‍പ് കൃത്രിമമായി ആക്ടിവേറ്റ് ചെയ്യേണ്ടി വരും. ഇതിന്റെ ഫലമായി പലപ്പോഴും ധാരാളം ഉപോല്പന്നങ്ങള്‍ ഉണ്ടാകുകയും രാസമാറ്റങ്ങളുടെ കാര്യക്ഷമത വല്ലാതെ കുറയുകയും ചെയ്യും. ഈ അവസ്ഥയ്ക്ക് ഒരു പരിഹാരം എന്ന നിലയില്‍ ഷാര്‍പ്ലെസ് കാര്‍ബണ്‍ ആറ്റങ്ങളെ തമ്മില്‍ ചേര്‍ക്കുന്നതിന് പകരം മറ്റൊരു മാര്‍ഗം പരീക്ഷിച്ചു. ആദ്യമേ തന്നെ ആവശ്യമുള്ള കാര്‍ബണ്‍ ആറ്റങ്ങള്‍ അടങ്ങിയ രണ്ട് തന്മാത്രകള്‍ എടുത്തു. എന്നിട്ട് ഇവയെ എളുപ്പത്തില്‍ യോജിക്കുന്ന നൈട്രജന്‍/ഓക്‌സിജന്‍ ആറ്റം ഉപയോഗിച്ച് കൂട്ടിയോജിപ്പിച്ചു. ഇത് വഴി ഒരു പരിധി വരെ ഉപോല്പന്നങ്ങളുടെ ഉത്പാദനം തടയാനും ആവശ്യത്തിനുള്ള തന്മാത്രകള്‍ കൃത്യതയോടെ ഉയര്‍ന്ന അളവില്‍ നിര്‍മ്മിക്കാനും സാധിച്ചു. ഇങ്ങനെ വളരെ ലളിതമായ രാസതന്മാത്രകള്‍ ഉപയോഗിച്ച്, കൃത്യതയോടെ, കൂടിയതോ കുറഞ്ഞതോ ആയ അളവില്‍, സങ്കീര്‍ണ തന്മാത്രകള്‍ ഉണ്ടാക്കുന്ന രാസമാറ്റങ്ങള്‍ക്ക് ഷാര്‍പ്ലെസ് വിളിച്ച പേരാണ് ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രി. ഒരു രാസമാറ്റം ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രിയുടെ പരിധിയില്‍ വരണമെങ്കില്‍ പാലിക്കപ്പെടേണ്ട മാനദണ്ഡങ്ങളെ കുറിച്ച് ഷാര്‍പ്ലെസ് തന്നെ വിശദീകരിച്ചിട്ടുണ്ട്. ക്ലിക്ക് രാസമാറ്റങ്ങള്‍ പരിസ്ഥിതിക്ക് ഇണങ്ങുന്നത് ആകണം എന്നും വെള്ളത്തിന്റെയും ഓക്‌സിജന്റെയും സാന്നിധ്യത്തില്‍ നടത്താന്‍ സാധിക്കണം എന്നതുമാണ് ഒരു മാനദണ്ഡം.

ഏകദേശം ഈ സമയത്താണ് മോര്‍ട്ടന്‍ മെല്‍ഡല്‍ എന്ന ഡാനിഷ് രസതന്ത്രജ്ഞന്‍ തന്റെ ലാബില്‍ ആല്‍ക്കൈനും (Alkyne) അസൈല്‍ ഹാലൈഡും (Acyl Halide) ആയുള്ള ഒരു രാസമാറ്റം പരീക്ഷിക്കുന്നത്. ഹാലൈഡും ആല്‍ക്കൈനും കൂടെ കോപ്പര്‍ ലോഹത്തിന്റെ സാമീപ്യത്തില്‍ നടക്കുന്ന ഈ രാസമാറ്റം വര്‍ഷങ്ങളായി ധാരാളം ശാസ്ത്രജ്ഞര്‍ പതിവായി ചെയ്തു വരുന്നതും വളരെ സാധാരണവുമാണ്. ഇതേ രാസമാറ്റം ആണ് മെല്‍ഡലും പ്രതീക്ഷിച്ചത്. എന്നാല്‍ വളരെ അപ്രതീക്ഷിതമായി അദ്ദേഹം മറ്റൊരു നിരീക്ഷണം നടത്തി. മെല്‍ഡല്‍ ഉപയോഗിച്ച അസൈല്‍ ഹാലൈഡില്‍ ഒരു അസൈഡ് (Azide) ഗ്രൂപ്പ് കൂടി ഉണ്ടായിരുന്നു. ഹാലൈഡിനു പകരം ആല്‍ക്കൈന്‍ ഈ അസൈഡുമായി പ്രവര്‍ത്തിക്കുകയും ട്രയാസോള്‍ (Triazole) എന്ന ഒരു റിങ് ഉണ്ടാവുകയും ചെയ്തു.

മരുന്ന്, ചായങ്ങള്‍ തുടങ്ങിയ ധാരാളം രാസവസ്തുക്കളില്‍ അടങ്ങിയിട്ടുള്ള വളരെ പ്രാധാന്യം ഉള്ള ഒരു രാസ സംയുക്തം ആണ് ട്രയാസോള്‍. ഇത്രയും പ്രാധാന്യം ഉള്ളതുകൊണ്ടു തന്നെ ഇതിനു മുന്‍പ് പലരും അസൈഡും ആല്‍ക്കൈനും തമ്മില്‍ പ്രവര്‍ത്തിപ്പിച്ച് ട്രയാസോള്‍ ഉണ്ടാക്കാന്‍ ശ്രമിച്ചിരുന്നു. എന്നാല്‍ അപ്പോഴെല്ലാം പരാജയം ആയിരുന്നു ഫലം. കോപ്പര്‍ എന്ന ലോഹത്തിന്റെ സാന്നിധ്യം ആണ് ഇത്തവണ ഇത്ര കാര്യക്ഷമമായി ഈ രാസമാറ്റം നടക്കാന്‍ കാരണം എന്ന് മെല്‍ഡല്‍ മനസിലാക്കി. ഏറ്റവും രസകരമായ കാര്യം ആല്‍ക്കൈന്‍ ഹാലൈഡിനോട് പ്രതികരിക്കുകയെ ചെയ്യാതെ തീര്‍ത്തും നിഷേധാത്മക സമീപനം സ്വീകരിച്ചു എന്നതാണ്. ഇതിനെക്കുറിച്ച് മെല്‍ഡല്‍ തുടര്‍ന്ന് ഗവേഷണം നടക്കുകയും ധാരാളം തന്മാത്രകള്‍ ഈ രാസമാറ്റം ഉപയോഗിച്ച് വളരെ കാര്യക്ഷമമായി, സെലക്ടിവ് ആയി നിര്‍മിച്ചെടുക്കാം എന്ന് മനസിലാക്കുകയും ചെയ്തു. ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രിയില്‍ വഴിത്തിരിവ് ആയ ഈ രാസമാറ്റത്തെ പറ്റിയുള്ള വിശദമായ പഠനം 2001-ല്‍ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു. ഏകദേശം ഇതേ സമയം തന്നെ മറ്റൊരു സ്വതന്ത്രമായ പഠനത്തില്‍ ഷാര്‍പ്ലെസും ഇതേ രാസമാറ്റം നിരീക്ഷിക്കുകയും പ്രസിദ്ധീകരിക്കുകയും ചെയ്തു. ഐഡിയല്‍ ക്ലിക്ക് റിയാക്ഷന്‍ എന്നാണ് ഷാര്‍പ്ലെസ് ഇതിനെ വിശേഷിപ്പിച്ചത്. ആല്‍ക്കൈനും അസൈഡും അടങ്ങിയിട്ടുള്ള താരതമ്യേനെ ചെറിയ തന്മാത്രകള്‍ കോപ്പറിന്റെ സാന്നിധ്യത്തില്‍ ക്ലിക്ക് ചെയ്തു വലിയ തന്മാത്രകള്‍ ഉണ്ടാക്കാമെന്നും ഈ രാസമാറ്റത്തിന്റെ സാദ്ധ്യതകള്‍ അനന്തം ആണെന്നും പിന്നീടുള്ള ഗവേഷണങ്ങള്‍ തെളിയിച്ചു.

തൊണ്ണൂറുകളുടെ തുടക്കത്തില്‍ ബയോകെമിസ്ട്രിയില്‍ ധാരാളം വിപ്ലവകരമായ ഗവേഷണങ്ങള്‍ നടക്കുകയുണ്ടായി. ജീന്‍ മാപ്പിങ്ങും സെല്ലുകളുടെ പ്രവര്‍ത്തനത്തെ കുറിച്ചുള്ള പഠനങ്ങളും ഒക്കെ സജീവമായി നടന്നു കൊണ്ടിരുന്ന സമയം ആയിരുന്നു ഇത്. ഈ സമയത്താണ് കരോലിന്‍ ആര്‍ ബെര്‍ട്ടോസി എന്ന അമേരിക്കന്‍ ശാസ്ത്രജ്ഞ പ്രോടീനുകളുടെയും കോശങ്ങളുടെയും ഒക്കെ ഉപരിതലത്തില്‍ കാണപ്പെടുന്ന ഗ്ലൈക്കന്‍സ് (glycans) എന്ന സങ്കീര്‍ണ കാർബോഹൈഡ്രേറ്റുകളെ കുറിച്ച് ഗവേഷണം തുടങ്ങുന്നത്. പര്യാപ്തമായ മാര്‍ഗങ്ങള്‍ ഇല്ലാതിരുന്നത് കൊണ്ട് തന്നെ ഏകദേശം നാല് വർഷം എടുത്താണ് ഗ്ലൈക്കന്റെ പ്രവര്‍ത്തനത്തെ കുറിച്ച് ബെര്‍ട്ടോസി മനസിലാക്കുന്നത്. ഇത്രയും വെല്ലുവിളികള്‍ നിറഞ്ഞ ഈ പഠനം കുറച്ചു കൂടെ ലളിതമാക്കാനുള്ള മാര്‍ഗങ്ങളെ കുറിച്ച് അവര്‍ ചിന്തിക്കുന്ന സമയത്താണ് ഗ്ലൈകന്റെ നിര്‍മാണത്തിന് ആവശ്യമായ സിയാലിക് ആസിഡ് (sialic acid) എന്ന രാസതന്മാത്രയുടെ വകഭേദം കോശങ്ങള്‍ വഴി ഉണ്ടാക്കുന്ന രീതിയെ കുറിച്ച് അവര്‍ അറിയുന്നത്. ഒരു പ്രത്യേക ഭാഗം (ഹാന്‍ഡില്‍) കൂടെ ഉള്‍പ്പെടുന്ന രീതിയില്‍ വകഭേദം വരുത്തിയ സിയാലിക് ആസിഡിനെ കോശങ്ങളില്‍ ഉത്പാദിപ്പിക്കുകയും ആ സിയാലിക് ആസിഡ് ഉപയോഗിച്ച് ഗ്ലൈകാന്‍ ഉണ്ടാക്കുകയും ചെയ്യുക എന്നതായിരുന്നു ബെര്‍ട്ടോസി തയ്യാറാക്കിയ പദ്ധതി. ഇങ്ങനെ ഉല്പാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന ഗ്ലൈകാനിലുള്ള ഹാന്റിലിന്റെ കൂടെ ഒരു ഫ്‌ലൂറോസെന്റ് ഭാഗം കൂടെ ചേര്‍ത്താല്‍ എളുപ്പത്തില്‍ ഗ്ലൈകാന്‍ മാപ്പിംഗ് നടത്താന്‍ കഴിയുകയും ചെയ്യും.

എന്നാല്‍ പറയുന്നത് പോലെ അത്ര പെട്ടെന്ന് നടത്താന്‍ കഴിയുന്നത് ആയിരുന്നില്ല ഇത്തരം മാറ്റങ്ങള്‍. പുതുതായി ഉള്‍പ്പെടുത്തുന്ന ഹാന്‍ഡില്‍ കോശത്തിനുള്ളിലെ മറ്റു രാസവസ്തുക്കളുമായി ഒരു തരത്തിലും പ്രവര്‍ത്തിക്കാന്‍ പാടില്ല എന്നതായിരുന്നു ഒരു പ്രധാന വ്യവസ്ഥ; എന്നാല്‍ ഈ ഹാന്‍ഡില്‍ ഇതിനോട് യോജിപ്പിക്കാന്‍ പോകുന്ന തന്മാത്രയോട് ഉടനടി പ്രവര്‍ത്തിക്കുകയും വേണം. ജൈവ കോശങ്ങള്‍ക്കുള്ളില്‍ നടത്തുന്ന ഇത്തരത്തിലുള്ള വളരെ സെലെക്ടിവ് ആയ, എന്നാല്‍ കോശങ്ങള്‍ക്ക് നിര്‍ദോഷകരമായ രാസമാറ്റങ്ങള്‍ക്ക് ബെര്‍ട്ടോസി കൊടുത്ത പേരാണ് ബയോ ഓര്‍ത്തോഗണല്‍ റിയാക്ഷന്‍സ് (Bioorthogonal reactions). അങ്ങനെ നിരവധി പരീക്ഷണങ്ങള്‍ക്ക് ശേഷം 2000-ല്‍ ബെര്‍ട്ടോസി അസൈഡിന്റെ രൂപത്തില്‍ കൃത്യമായ ഹാന്‍ഡില്‍ കണ്ടെത്തി. സ്റ്റോഡിങ്ങര്‍ റിയാക്ഷന്‍ (Staudinger Reaction) എന്നറിയപ്പെടുന്ന വളരെ പ്രസിദ്ധമായ രാസമാറ്റത്തിന്റെ ചെറിയൊരു വകഭേദത്തിലൂടെ ബെര്‍ട്ടോസി ഒരു ഫ്‌ലൂറസെന്റ് ഭാഗം അസൈഡ് ഹാന്‍ഡിലില്‍ ഉള്‍പ്പെടുത്തി. ഇത് ഗ്ലൈക്കാനുമായി സംയോജിപ്പിക്കുക വഴി വളരെ വിജയകരമായി ഗ്ലൈക്കാന്‍ മാപ്പിംഗ് നടത്താന്‍ കഴിഞ്ഞു.

2001 ഇല്‍ ഷാര്‍പ്ലെസിന്റെയും മെല്‍ഡലിന്റെയും കോപ്പറിന്റെ സാന്നിധ്യത്തിലുള്ള അല്‍കൈന്‍ അസൈഡ് ക്ലിക്ക് റിയാക്ഷന്‍ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചപ്പോള്‍ ആണ് ബെര്‍ട്ടോസി ഈ രാസമാറ്റങ്ങളുടെ ജൈവ കോശങ്ങളിലുള്ള പ്രയോജനങ്ങളെ കുറിച്ച് ചിന്തിക്കുന്നത്. പക്ഷെ, ഒരു പ്രശ്‌നമുണ്ടായിരുന്നു. കോപ്പര്‍ കോശങ്ങള്‍ക്ക് ദോഷമായതിനാല്‍ ഇത് ജൈവ രാസപ്രവര്‍ത്തനങ്ങള്‍ക്ക് ഉപയോഗിക്കാന്‍ കഴിയില്ല. കോപ്പര്‍ ഇല്ലാതെ അല്‍കൈന്‍ അസൈഡ് ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രി നടക്കുകയും ഇല്ല. ഇതിനൊരു പരിഹാരം അന്വേഷിച്ചു പോയ Bertozzi അവസാനം എത്തിയത് 1960 കളില്‍ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച ഒരു പ്രബന്ധത്തില്‍ ആണ്. അതനുസരിച്ച് അല്‍കൈന്‍ ഉള്ള തന്മാത്ര റിങ് ആകൃതിയില്‍ ആണെങ്കില്‍ കോപ്പറിന്റെ സഹായം ഇല്ലാതെ തന്നെ അത് അസൈഡുമായി പ്രവര്‍ത്തിക്കും. റിങ് രൂപത്തിലുള്ള അല്‍കൈന്‍ തന്മാത്രയുടെ സ്ട്രെയിന്‍ ആണ് ഇതിന് കാരണം. അങ്ങനെ ബെര്‍ട്ടോസി റിങ് രൂപത്തിലുള്ള അസൈഡ് ഉപയോഗിച്ച്, കോപ്പറിന്റെ അഭാവത്തില്‍, ഈ രാസപ്രവര്‍ത്തനം കോശങ്ങളില്‍ വിജയകരമായി പരീക്ഷിക്കുകയും ഈ ഗവേഷണഫലം 2004 ഇല്‍ പ്രസിദ്ധീകരിക്കുകയും ചെയ്തു.

കാശങ്ങള്‍ക്ക് ഉള്ളിലെ ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രിയുടെ വിജയം, ജീവശാസ്ത്രപരമായ മറ്റു പ്രയോജനങ്ങള്‍ക്ക് ഈ രാസമാറ്റങ്ങള്‍ ഉപയോഗിക്കാന്‍ ബെര്‍ട്ടോസിക്കും മറ്റു ശാസ്ത്രജ്ഞര്‍ക്കും പ്രചോദനമായി. ബെര്‍ട്ടോസി പിന്നീട് ഗവേഷണം നടത്തിയത് ട്യൂമര്‍ കോശങ്ങളുടെ പുറത്തു കാണുന്ന ഗ്ലൈക്കനുകളിലാണ്. ചില ഗ്ലൈക്കനുകള്‍ ട്യൂമര്‍ കോശങ്ങളെ പൊതിഞ്ഞു സംരക്ഷിക്കുകയും അങ്ങനെ ശരീരത്തിന്റെ പ്രതിരോധ മാര്‍ഗങ്ങളില്‍ നിന്നും അവയെ രക്ഷപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യും എന്ന് ബെര്‍ട്ടോസിയുടെ ഗവേഷണം കണ്ടെത്തി. ഈ സംരക്ഷണകവചം നശിപ്പിക്കാനായി ബെര്‍ട്ടോസിയും സഹപ്രവര്‍ത്തകരും ഒരു മരുന്ന് കണ്ടെത്തി. ഗുരുതര അവസ്ഥയിലുള്ള കാന്‍സര്‍ രോഗികളില്‍ ഈ മരുന്ന് ഇപ്പോള്‍ ക്ലിനിക്കല്‍ ട്രയല്‍ നടക്കുകയാണ്.

ഈ നൂറ്റാണ്ടിന്റെ തുടക്കത്തില്‍ ആരംഭിച്ച ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രിയുടെ സംഭാവനകള്‍ റിപ്പോര്‍ട്ട് ചെയ്തു തുടങ്ങുന്നതേ ഉള്ളൂ. വരും കാലങ്ങളില്‍ വൈദ്യശാസ്ത്ര രംഗത്തും രാസ വ്യവസായരംഗത്തും ഒരു കുതിച്ചു ചാട്ടത്തിനു തന്നെ ക്ലിക്ക് കെമിസ്ട്രി കാരണമാകും എന്നാണ് പ്രതീക്ഷ.

(എം ജി സര്‍വകലാശാല സ്‌കൂള്‍ ഓഫ് കെമിക്കല്‍ സയന്‍സില്‍ അസിസ്റ്റന്റ് പ്രൊഫസര്‍ ആണ് ലേഖിക / വിവരങ്ങള്‍ക്ക് കടപ്പാട്: ദ റോയല്‍ സ്വീഡിഷ് അക്കാദമി ഓഫ് സയന്‍സസ് നൊബേല്‍ സമ്മാനം പ്രഖ്യാപിച്ചുകൊണ്ട് പ്രസിദ്ധീകരിച്ച വാര്‍ത്താക്കുറിപ്പ് )